新聞網(wǎng)訊 藥學院王克威教授團隊在TRPA1介導疼痛研究領域取得新進展，其研究成果于2025年4月分別在British Journal of Pharmacology（英國藥理學報）和European Journal of Medicinal Chemistry（歐洲藥物化學雜志）以Article形式在線發(fā)表。
藥學院碩士研究生2019級的彭俊禮和2022級的楊楠同學分別為這兩篇文章的第一作者，衛(wèi)寧寧、張延如和王克威為文章通訊作者，康復大學喬振副研究員（我院2016級碩士研究生）參與共同完成。文章的題目分別為“Photochemical control of cold-sensitive TRPA1 ion channel gating for modulation of pain sensation”(https://doi.org/10.1111/bph.7003818)與“Discovery of non-electrophilic TRPA1 channel agonists with anti-nociceptive effects via rapid current desensitization”(https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117586)。
光藥理學（Optopharmacology）是一種結合光學技術和藥理學的新興交叉學科，旨在通過光控手段精確調(diào)控藥物的活性、釋放或作用位點，以實現(xiàn)對生物過程的高時空分辨率控制。該團隊繼開發(fā)小分子光開關配體1g、2c通過TRPA1通道脫敏實現(xiàn)對疼痛的光調(diào)控之后（Qiao et al.,J. Med. Chem., 2021, 64, 16282),進一步開發(fā)了靶向TRPA1的小分子開關配體PSTRAP-2和PSTRAP-4。新型光開關配體能夠高時空分辨率、可逆性地調(diào)節(jié)TRPA1離子通道功能，通過藍光與黑暗之間的切換激活或去激活表達在CHO細胞上的TRPA1電流，并在小鼠臉頰疼痛模型中，通過皮內(nèi)注射光開關PSTRAP-2和PSTRAP-4對TRPA1進行光化學門控，從而使誘導的疼痛感知隨光的開-關而周期變化。這一研究成果發(fā)表在British Journal of Pharmacology期刊。
通過激動劑脫敏TRPA1通道是開發(fā)鎮(zhèn)痛藥的有效策略。許多TRPA1激動劑是親電刺激物，包括異硫氰酸烯丙酯（AITC）、異硫氰酸芐酯（BITC）和碘乙酰胺（IA），它們與胞內(nèi)區(qū)的半胱氨酸殘基共價結合。低溫電子顯微鏡（cryo-EM）結構表明，這些親電試劑與TRPA1共價結合后引起了通道構象的變化。然而，由親電試劑引發(fā)穩(wěn)定的激活構象可能會延遲隨后的脫敏，導致體內(nèi)TRPA1介導的傷害感受反應延長。而非親電性TRPA1激動劑如反式茴香醚、偶氮苯等則表現(xiàn)出低刺激性，可能是因為非親電的TRPA1激動劑加快了通道的脫敏。為了驗證這一假設，本團隊通過去除JT010的親電官能團，設計并合成了一系列新型的4-苯基噻唑類TRPA1非親電性激動劑，其中化合物21是TRPA1的選擇性激動劑，在小鼠疼痛模型中都具有鎮(zhèn)痛作用而無明顯的刺激性，具有優(yōu)化與開發(fā)的應用前景。這一成果發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry上。
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