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新聞網(wǎng)訊 近日，藥學(xué)院董輝教授與彭曉娉副教授聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在微生物源天然產(chǎn)物抗胃癌機(jī)制研究領(lǐng)域取得重要突破。其研究成果“Fungal dimeric xanthones as anticancer agents by novelly stimulating sodium-calcium exchanger 1”（DOI：10.1016/j.ejmech.2025.117543）發(fā)表于藥物化學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)典頂級(jí)期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（中科院醫(yī)學(xué)2區(qū)，藥物化學(xué)1區(qū)，IF = 6.0）。該研究由碩士研究生周國(guó)龍、董克敏共同完成，董輝教授和彭曉娉副教授為共同通訊作者。

研究聚焦于氧雜蒽酮二聚體（Xanthone dimers，Xds）這一天然抗腫瘤活性分子。團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地采用真菌“前體導(dǎo)向”共培養(yǎng)技術(shù)，大幅度提高了Xds的代謝產(chǎn)量，并使用化學(xué)衍生策略進(jìn)一步豐富了Xds的化學(xué)多樣性。通過(guò)微生物發(fā)酵和結(jié)構(gòu)衍生共獲得了18個(gè)Xds，其中包括5個(gè)新結(jié)構(gòu)。在化合物立體構(gòu)型解析方面，研究團(tuán)隊(duì)攻克了Xds絕對(duì)構(gòu)型鑒定的技術(shù)瓶頸，綜合運(yùn)用核Overhauser效應(yīng)譜（NOESY）、電子圓二色譜（ECD）、TDDFT-ECD理論計(jì)算以及化學(xué)溝通策略等，建立了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)鑒定方法體系。通過(guò)CCK-8法體外抗腫瘤活性測(cè)試構(gòu)建的構(gòu)效關(guān)系（SPR）表明，氧雜蒽酮-氧雜蒽酮骨架的Xds對(duì)人胃癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，而對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞無(wú)活性。活性Xds對(duì)胃癌細(xì)胞的體外抗增殖效力較陽(yáng)性對(duì)照藥物順鉑提升了2至5倍，而且Xds對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用顯著高于正常細(xì)胞。

Xds通過(guò)特異性激動(dòng)鈉鈣交換體1（NCX1）的反向轉(zhuǎn)運(yùn)模式促進(jìn)細(xì)胞外鈣內(nèi)流，從而發(fā)揮抗胃癌作用。在前期董輝教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NCX1的Ca²⁺調(diào)控與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步證實(shí)NCX1反向轉(zhuǎn)運(yùn)模式的抗胃癌作用及其分子機(jī)制。通過(guò)單細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)測(cè)定、電生理膜片鉗技術(shù)、分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)及分子對(duì)接技術(shù)，反復(fù)確認(rèn)了NCX1是Xds對(duì)胃癌細(xì)胞作用的主要靶點(diǎn)。進(jìn)一步研究揭示活性Xds通過(guò)激動(dòng)NCX1，顯著增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)Ca2?濃度，抑制下游PI3K/AKT/β-catenin信號(hào)通路，最終導(dǎo)致胃癌細(xì)胞死亡。同時(shí)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，活性Xds通過(guò)抑制AGS細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1期阻滯抑制胃癌細(xì)胞的增殖，顯示出Xds作為潛在抗腫瘤藥物的作用及機(jī)制。此外，與抗胃癌活性及機(jī)制相似，Xds類化合物在體外和體內(nèi)模型中也顯示出抗皮膚黑色素瘤活性。

計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接顯示Xds具有提高與NCX1靶點(diǎn)結(jié)合力，進(jìn)而增強(qiáng)抗胃癌活性的潛力。由于迄今國(guó)際市場(chǎng)尚無(wú)商品化的NCX1特異性激動(dòng)劑面世，使得NCX1的生理及病理學(xué)研究明顯滯后。因此，本研究不僅研發(fā)新的NCX1反向轉(zhuǎn)運(yùn)模式特異性激動(dòng)劑，而且證實(shí)其體內(nèi)外抗胃癌及皮膚癌的作用和分子機(jī)制，并具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。我們將在未來(lái)通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)與多樣性導(dǎo)向合成的策略，對(duì)Xds分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，進(jìn)一步提升抗癌活性與靶向選擇性；為深入挖掘Xds結(jié)構(gòu)類型的靶向抗癌活性先導(dǎo)化合物奠定基礎(chǔ)。